Terapeutyczne monitorowanie leków (TDM) w chorobach autoimmunologicznych

Terapeutyczne monitorowanie leków (TDM) w chorobach autoimmunologicznych
W ostatniej dekadzie gwałtownie zwiększa się liczba nowych, alternatywnych metod leczenia chorób autoimmunologicznych o podłożu zapalnym. Te nowe terapie, głównie oparte na lekach biologicznych, wspierały rewolucję terapeutyczną w takich obszarach jak gastroenterologia, reumatologia i dermatologia. Jednakże leczenie lekami biologicznymi, jeśli nie jest monitorowane i optymalizowane, często kończy się niepowodzeniem. Niniejszy tekst jest poświęcony optymalizacji leczenia lekami biologicznymi za pomocą therapeutic drug monitoring (TDM) (terapeutycznego monitorowania stężenia leków) i strategii stosowania terapeutycznego monitorowania stężenia leków.
Leki biologiczne stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych o podłożu zapalnym

Leki biologiczne to leki pozyskiwane z układów biologicznych, a nie syntetyzowane chemicznie. Obejmują one szeroki zakres produktów medycznych, w tym immunomodulatory, białka terapeutyczne (insulina, erytropoetyna [EPO], czynniki, cytokiny itp.) oraz szczepionki.
Pojawienie się terapii biologicznej, zwłaszcza opartej na monoclonal antibodies (mAbs) (przeciwciała monoklonalne), pozwoliło na uzyskanie dalszych znaczących korzyści dla wielu pacjentów. Oto kilka przykładów:
- Tumor necrosis factor inhibitors (TNFi) (inhibitory czynnika martwicy nowotworów) (np. infliksymab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol itp.)
- Przeciwciała anty-integrynowe α4β7 (wedolizumab)
- Anti-IL12/23 (ustekinumab)
Rozpoczęcie leczenia lekami biologicznymi we wczesnym stadium choroby jest kluczowe, aby zminimalizować negatywne długoterminowe skutki chorób o podłożu zapalnym. Obecne zalecenia terapeutyczne nakazują szybkie zastosowanie podejścia zstępującego obejmującego leczenie indukujące remisję za pomocą immunomodulatorów i leków biologicznych u osób z chorobami wysokiego ryzyka; kolejnym etapem jest leczenie podtrzymujące.1 Pacjenci z dużym obciążeniem chorobami w chwili zgłoszenia do lekarza zazwyczaj wymagają intensywniejszego leczenia niż pacjenci z łagodniejszymi postaciami choroby.
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), inflammatory bowel disease (IBD, nieswoiste zapalenie jelit; np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego [WZJG] i Crohn’s disease, CD, choroba Leśniowskiego-Crohna) oraz łuszczyca to trzy najczęstsze przykłady przewlekłych autoimmunologicznych chorób zapalnych. Wprowadzenie terapii immunosupresyjnej modyfikującej przebieg choroby obejmującej leki takie jak metotreksat znacznie poprawia kontrolę objawów u większości pacjentów i obniża aktywność choroby, ale osiągnięcie długoterminowej remisji klinicznej nie jest tak powszechne.² ³
Zasady zarządzania jakością w laboratorium
Donoszono, że u jednej trzeciej pacjentów otrzymujących leki biologiczne dochodzi do pierwotnego niepowodzenia leczenia, a u nawet 60% pacjentów, u których początkowo wystąpiła odpowiedź na leczenie, następuje utrata odpowiedzi w miarę upływu czasu (wtórne niepowodzenie leczenia).⁴ Niepowodzenia te (pierwotne i wtórne) przypisuje się:
- Niedostatecznemu stężeniu leku w surowicy (zmienność farmakokinetyczna i niepowodzenie)
- Wytworzeniu przeciwciał przeciwko lekowi (immunogenność)
- Zróżnicowanym mechanizmom procesów zapalnych (np. główny mediator zaangażowany w proces zapalny nie jest celem leku biologicznego)

Aby zmaksymalizować sukces tych strategii leczniczych, terapeutyczne monitorowanie leków ma kluczowe znaczenie dla:
- Stałej obserwacji stężenia leku we krwi oraz wykrycia pojawiających się u pacjenta anti-drug antibodies (ADA) (przeciwciał przeciwlekowych)
- Określenia możliwych przyczyn niepowodzenia leczenia
- Podejmowanie świadomych i obiektywnych decyzji pozwalających na wdrożenie odpowiednich strategii leczenia zależnie od potrzeb pacjenta poprzez dostosowanie schematu dawkowania leku w celu uzyskania optymalnego terapeutycznego stężenia leku i poprawy wyników klinicznych (medycyna spersonalizowana)
Opublikowano dowody wskazujące na związek pomiędzy stężeniem leku w surowicy a odpowiedzią kliniczną oraz negatywny wpływ występowania przeciwciał ADA na stężenie leku.⁵⁻⁹
- Stężenia leków i przeciwciał ADA silnie korelują z odpowiedzią kliniczną
- Dodatni poziom przeciwciał przeciwko inhibitorom TNF koreluje z brakiem lub subterapeutycznymi stężeniami leku i słabą odpowiedzią kliniczną
- Stężenia terapeutyczne inhibitorów TNF korelują z niskim lub zerowym mianem przeciwciał ADA i dobrą lub umiarkowaną odpowiedzią kliniczną
Proponowany algorytm terapeutycznego monitorowania leków dla potrzeb leczenia pacjentów
Stężenia leku i przeciwciał są mierzone po podaniu dawki leku i bezpośrednio przed podaniem następnej dawki (stężenia minimalne). Stężenie minimalne jest najniższym stężeniem leku osiąganym przed podaniem kolejnej dawki.
Mogą wystąpić różne sytuacje (patrz proponowany algorytm):

Dobra odpowiedź kliniczna
- Sytuacja A. U pacjentów występuje odpowiednia odpowiedź na leczenie, a stężenie leku w osoczu mieści się w zakresie terapeutycznym przy braku przeciwciał ADA. Biorąc pod uwagę opłacalność, należy rozważyć zmniejszenie dawki i (lub) częstości podawania.
Słaba odpowiedź kliniczna
- Sytuacja B. W przypadku słabej odpowiedzi klinicznej na lek anty-TNF, przy stężeniach leku w osoczu mieszczących się w zakresie terapeutycznym i braku przeciwciał ADA, może wystąpić pierwotne niepowodzenie. Może to wynikać z niewłaściwego doboru leku do celu terapeutycznego, a w konsekwencji należy rozważyć jego zmianę na inny lek o innym mechanizmie działania.
- Sytuacja C. Jeśli miano przeciwciał ADA jest bardzo wysokie, może istnieć ryzyko wystąpienia reakcji na wlew przy podaniu kolejnej dawki. Należy rozważyć zmianę na inny lek anty-TNF.
- Sytuacja D. Przeciwciała ADA pojawiają się, gdy układ immunologiczny wykrywa lek jako ciało obce, wówczas może wystąpić wtórne niepowodzenie leczenia wywołane immunogennością, dlatego należy rozważyć zmianę na inny lek biologiczny.
- Sytuacja E. Możliwe jest również wykrywanie stężeń subterapeutycznych przy braku przeciwciał ADA, co może wynikać z szybkiej eliminacji leku przez pacjenta. W związku z tym konieczne będzie zwiększenie dawki i częstości podawania.
Korzyści związane z terapeutycznym monitorowaniem leków
Terapeutyczne monitorowanie leków stanowi dla lekarzy klinicznie istotne narzędzie do:
- Wczesnego przewidywania obniżenia skuteczności leku u pacjentów, którzy przestali wykazywać odpowiedź z powodu immunogenności.¹⁰⁻¹¹
- Wskazania pierwotnie nieodpowiadających na leczenie pacjentów podczas leczenia indukcyjnego (brak odpowiedzi z powodu niewłaściwego doboru celu terapeutycznego).⁵ ¹²⁻¹⁵
- Dostarczania informacji, które mogą pomóc w optymalizacji leczenia poprzez dostosowanie wielkości dawki lub odstępu pomiędzy kolejnymi dawkami leku.⁶ ¹⁶
Strategia terapeutycznego monitorowania leków
Ta strategia polegająca na analizie stężenia leku i miana przeciwciał ADA może być realizowana reaktywnie lub proaktywnie. Proaktywne Therapeutic Drug Monitoring (TDM) (terapeutyczne monitorowanie stężenia leku) jest prowadzone, gdy pacjent odpowiada na leczenie i obejmuje ono 2 lub 3 analizy rocznie w celu przewidzenia utraty odpowiedzi, umożliwiając tym samym racjonalne stosowanie leku, z dostosowaniem dawki, zmianą leku lub przerwaniem leczenia. Z kolei reaktywne TDM jest prowadzone, gdy pacjent nie odpowiada na leczenie jak w wypadku pierwotnego niepowodzenia leczenia lub wtórnej utraty odpowiedzi; obejmuje oceny stężenia leku i miana przeciwciał ADA.
Coraz więcej przemawia za tym, że TDM jest skuteczną strategią
Dowodów na to, że terapeutyczne monitorowanie leków jest klinicznie istotne i opłacalne stale przybywa. Jeśli chodzi o opłacalność TDM, badania wykazały, w jaki sposób TDM może obniżyć koszty leczenia, nie zmniejszając skuteczności leku. Na przykład wykazano, że TDM może obniżyć koszty bezpośrednie dzięki wczesnemu wykrywaniu nieprawidłowych celów terapeutycznych lub nieskutecznych terapii, a tym samym przynieść znaczne oszczędności w zakresie wydatków na leki.¹⁷⁻²⁰ Ponadto, lepsza opieka nad pacjentami może doprowadzić do redukcji kosztów pośrednich związanych z powikłaniami choroby, czyli zmniejszyć liczbę hospitalizacji z powodu IBD i obniżyć zapotrzebowanie na zabiegi chirurgiczne w związku z IBD.²¹⁻²³
Wykorzystanie TDM do podejmowania obiektywnych decyzji klinicznych w trakcie leczenia (np. dostosowanie dawki leku, zmiana leku lub zmiana na lek o innym mechanizmie działania) może obniżyć liczbę nieskutecznych terapii, wzmocnić odpowiedź na leczenie i przynieść korzyści w zakresie jakości życia pacjenta, a także okazać się opłacalne pod względem wykorzystania zasobów systemów opieki zdrowotnej.
Materiały naukowe
Literatura
- D’Haens G, Baert F, van Assche G, Caenepeel P, Vergauwe P, Tuynman H, De Vos M, van Deventer S, Stitt L, Donner A, Vermeire S, Van De Mierop FJ, Coche JR, van der Woude J, Ochsenkühn T, van Bodegraven AA, Van Hootegem PP, Lambrecht GL, Mana F, Rutgeerts P, Feagan BG, Hommes D; Belgian Inflammatory Bowel Disease Research Group; North-Holland Gut Club. Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn's disease: an open randomised trial. Lancet. 2008; 371:660-667. PUBMED link
- Medina F, Plasencia C, Goupille P, Ternant D, Balsa A, Mulleman D. Current practice for therapeutic drug monitoring of biopharmaceuticals in rheumatoid arthritis. Ther Drug Monit. 2017; 39:364-369. PUBMED link
- Park SH, Aniwan S, Loftus EV Jr. Advances in the use of biologics and other novel drugs for managing inflammatory bowel disease. Curr Opin Pharmacol. 2017; 37:65-71. PUBMED link
- Papamichael K, Cheifetz AS. Use of anti-TNF drug levels to optimise patient management. Frontline Gastroenterol. 2016; 7:289-300. PUBMED link
- Rosas J, Llinares-Tello F, de la Torre I, Santos-Ramírez C, Senabre-Gallego JM, Valor L, Barber-Vallés X, Hernández-Flórez D, Santos-Soler G, Salas-Heredia E, Carreño L; AIRE-MB Group. Clinical relevance of monitoring serum levels of adalimumab in patients with rheumatoid arthritis in daily practice. Clin Exp Rheumatol. 2014; 32:942-948. PUBMED link
- Chen DY, Chen YM, Tsai WC, Tseng JC, Chen YH, Hsieh CW, Hung WT, Lan JL. Significant associations of antidrug antibody levels with serum drug trough levels and therapeutic response of adalimumab and etanercept treatment in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2014; 74: e16. PUBMED link
- Radstake TR, Svenson M, Eijsbouts AM, van den Hoogen FH, Enevold C, van Riel PL, Bendtzen K. Formation of antibodies against infliximab and adalimumab strongly correlates with functional drug levels and clinical responses in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009; 68(11):1739-45. PUBMED link
- Nanda KS, Cheifetz AS, Moss AC. Impact of antibodies to infliximab on clinical outcomes and serum infliximab levels in patients with inflammatory bowel disease (IBD): a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2013; 108(1):40-47. PUBMED link
- Thomas SS, Borazan N, Barroso N, Duan L, Taroumian S, Kretzmann B, Bardales R, Elashoff D, Vangala S, Furst DE. Comparative Immunogenicity of TNF Inhibitors: Impact on Clinical Efficacy and Tolerability in the Management of Autoimmune Diseases. A Systematic Review and Meta-Analysis. BioDrugs. 2015; 29:241-258. PUBMED link
- Pascual-Salcedo D, Plasencia C, Ramiro S, Nuño L, Bonilla G, Nagore D, Ruiz Del Agua A, Martínez A, Aarden L, Martín-Mola E, Balsa A. Influence of immunogenicity on the efficacy of long-term treatment with infliximab in rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2011; 50:1445-1452. PUBMED link
- Chen DY, Chen YM, Hsieh TY, Hung WT, Hsieh CW, Chen HH, Tang KT, Lan JL. Drug trough levels predict therapeutic responses to dose reduction of adalimumab for rheumatoid arthritis patients during 24 weeks of follow-up. Rheumatology (Oxford). 2015:55:143-148. PUBMED link
- Arstikyte I, Kapleryte G, Butrimiene I, Venalis A. Influence of immunogenicity on the efficacy of long-term treatment with TNF alpha blockers in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis patients. Biomed Res Int. 2015; 604872. PUBMED link
- Afif W, Loftus EV Jr, Faubion WA, Kane SV, Bruining DH, Hanson KA, Sandborn WJ. Clinical utility of measuring infliximab and human anti-chimeric antibody concentrations in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2010; 105:1133-1139. PUBMED link
- Mulleman D, Ducourau E, Paintaud G, Ternant D, Watier H, Goupille P. Should anti-TNF-α drug levels and/or anti-drug antibodies be assayed in patients treated for rheumatoid arthritis? Joint Bone Spine. 2012; 79:109-112. PUBMED link
- Ben-Horin S, Chowers Y. Tailoring anti-TNF therapy in IBD: drug levels and disease activity. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014; 11:243-255. PUBMED link
- Wendling D, Likas C, Paccou J, Claudepierre P, Carton L, Combe B, Goupille P, Guillemin F, Hudry C, Miceli-Richard C, Dougados M; French Society for Rheumatology (SFR). Recommendations of the French Society for Reumatology (SFR) on the everyday management of patients with spondyloarthritis. Joint Bone Spine. 2014; 81:6-14. PUBMED link
- Krieckaert CLM, Nair SC, Nurmohamed MT, van Dongen CJ, Lems WF, Lafeber FP, Bijlsma JW, Koffijberg H, Wolbink G, Welsing PM. Personalized treatment using serum drug levels of adalimumab in patients with rheumatoid arthritis an evaluation of costs and effects: Ann Rheum Dis. 2015; 74:361-368. PUBMED link
- Steenholdt C, Brynskov J, Thomsen OØ, Munck LK, Fallingborg J, Christensen LA, Pedersen G, Kjeldsen J, Jacobsen BA, Oxholm AS, Kjellberg J, Bendtzen K, Ainsworth MA. Individualized therapy is more cost-effective than dose intensification in patients with Crohn's Disease who lose response to anti-TNF treatment: a randomized, controlled trial. Gut. 2014; 63:919-927. PUBMED link
- Amiot A, Hulin A, Belhassan M, Andre C, Gagniere C, Le Baleur Y, Farcet JP, Delchier JC, Hüe S. Therapeutic drug monitoring is predictive of loss of response after de-escalation of infliximab therapy in patients with inflammatory bowel disease in clinical remission. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2016; 40:90-98. PUBMED link
- Martelli L, Olivera P, Roblin X, Attar A, Peyrin-Biroulet L. Cost-effectiveness of drug monitoring of anti-TNF therapy in inflammatory bowel disease and rheumatoid arthritis a systematic review. J Gastroenterol. 2017; 52:19-25. PUBMED link
- Papamichael K, Chachu KA, Vajravelu RK, Vaughn BP, Ni J, Osterman MT, Cheifetz AS. Improved long-term outcomes of patients with inflammatory bowel disease receiving proactive compared with reactive monitoring of serum concentrations of infliximab. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017; 15:1580-1588.e3. PUBMED link
- Papamichael K, Vajravelu RK, Vaughn BP, Osterman MT, Cheifetz AS. Proactive infliximab monitoring following reactive testing is associated with better clinical outcomes than reactive testing alone in patients with inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. 2018; 12:804-810. PUBMED link
- Papamichael K, Cheifetz AS. Is It prime time for proactive therapeutic drug monitoring of anti-tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease? Gastroenterol. 2019; 157:922-924. PUBMED link